一、时间治疗学简介
   “时间治疗学”针对人体的时间生物学特点，选择合适的药物制剂及合理的给药时间或通过特定的给药技术，使药物作用与疾病发生的节律相一致，从而达到优化治疗效果、降低药物不良反应的目的。目前的这类研究主要针对临床常用的普通药物，对不同的用药时间与疗效的关系进行探讨。
    目前大多数的研究结果显示，心肌缺血、室性心律失常、心绞痛和心脏猝死的发病呈现日节律变化。这些疾病的高峰发作时间均在上午6:00～12:00之间，而人的生理因素（如血压、心率、血小板凝聚作用、儿茶酚胺的释放）也遵循某一节律变化。因此，在高血压诊治过程中，掌握这些节律变化，并结合药物的药动学、药效学变化规律，制订最佳的治疗方案，进行时辰给药，将有利于提高药物的疗效，降低药物不良反应的发生。
    人体的血压在24小时呈现生物节律性变化：清晨醒后数小时内血压迅速升至峰值，半夜至凌晨降至谷值。通常夜间血压下降值大于白天血压的10%，呈杓型曲线。大多数高血压患者的血压波动规律与正常人相似，仅平均血压水平高于正常人，部分患者夜间血压下降小于白天血压的10%，呈非杓型曲线。认识血压的节律性变化规律及其与心脑血管事件的关系，对临床上进行高血压的治疗具有重要的指导意义。理想的降压药物，应能在24小时内平稳降压，降低整体血压水平；显著降低患者清晨血压，阻遏清晨觉醒后的血压骤升，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段；同时能够维持夜间血压适度下降，恢复正常的血压模式，有效保护靶器官功能。（见图）
    对于目前的降压药物，应该遵循“时间治疗学”的原则进行客观的评价。美国JNC-VI、JINC-VII和欧洲高血压指南都推荐选用日服一次能够24小时平稳降压的长效降压药，体现了高血压的时间治疗学原则。

二、血压的测量方法和评价指标
      目前常用的血压测量方法有三种：传统的诊所偶测血压、动态血压测量（ABPM）和家庭自测血压（SBPM）。常规血压测量虽已应用多年，但其局限性也不容忽视，舒张压测量准确性低、测量者之间的误差大、只能获得24小时中少量的血压值、“白大衣效应”导致高估血压值无法判断或低估治疗效果、不能说明24小时血压的节律性变化、重复性低。这些因素既阻碍了水银血压计的发展，同时也促进了自动的、诊所外血压测量仪（ABPM和SBPM）的应用。
    动态血压监测（automated blood pressure monitoring, ABPM）近15年有了极大的发展，可用来检测和评价降压效应以及指导降压治疗，并可避免白大衣效应和安慰剂效应。ABPM的监测指标中常用来评价降压药物疗效的有谷峰比值和平滑指数。同时根据ABPM的监测结果可将血压的节律进行分型，依此评价病人的预后。

     1、谷峰比值（trough-to-peak，T/P ratio）：是目前降压药物疗效评价的一个重要指标，定义为服用降压药物后最小和最大降压效应的比值，反应药物作用维持时间和平稳程度。90年代美国FDA推荐采用谷峰比值作为评价指标，谷峰比值50%以上表示日服一次即可24小时平稳降压。但在近年的临床研究中，谷峰比值无统一明确的计算方法，不同方法得出的结论也不一致。目前多采用的方法是取1小时和2小时时间段计算谷峰比值。谷峰比值能提供关于药物作用与时间关系的信息，因而评价降压药物的临床试验中，把谷峰比值作为反映药物时效作用的重要指标。

2. 平滑指数（smoothness index，SI）：是1998年Parati等人提出的一个新的反映药物平稳降压的指标，定义为应用降压药物后每小时降压幅度的平均值（ΔH）与每小时降压幅度的标准差(SDΔH)的比值，即SI=ΔH/SDΔH，可反映降压的平稳性。SI越高，药物24小时降压效果越均衡；SI包含了整个24小时内每小时的血压变化信息。以往研究提示平滑指数重复性优于谷峰比值，能可靠地反映降压药物的平稳降压作用。

3、血压昼夜节律分型：分为正常的血压昼夜节律（杓型）和异常的血压昼夜节律（包括非杓型、反杓型、超杓型和凌晨高血压四种类型）。
    （1）杓型（dipper）：一般把夜间平均血压比日间平均血压下降率为10%~20%的血压昼夜节律称为杓型。大多数轻、中度高血压患者在夜间睡眠是血压有相当明显的降低，但随着年龄的增长，昼夜波动幅度较小。
    （2）非杓型(non-dipper)：夜间平均血压下降不足10%但大于0%。多见于重度高血压患者或伴有靶器官严重受损者、睡眠呼吸暂停综合征和严重失眠者。非杓型血压的患者罹患左室肥厚和脑血管病的危险明显增加
   （3）反杓型(reverse-dipper)：夜间平均血压下降<0%，即夜间血压不下降，反而超过日间平均血压者。可见于严重植物神经功能障碍者和一部分明显动脉粥样硬化的老年人，表现为白昼血压低下或直立性低血压，夜间血压持续升高。
   （4）超杓型(extreme-dipper)：夜间平均血压下降超过20%，即夜间血压过渡降低。此型多见于老年高血压患者，超杓型高血压患者脑卒中的发生率增加，同时心、脑、肾等靶器官受损的机会及严重程度明显增加。
   （5）清晨高血压：以6:00~8:00血压上升速率表示清晨血压骤升程度，即晨起血压值超过日间平均血压的15%，超过夜间平均血压的20-25%；也有定义为晨起血压比夜间最低血压测定值高55mmHg。高血压患者清晨血压升高较陡直，与心脑血管事件明显相关，因此清晨高血压的定义仅限于高血压患者。

    24小时动态血压监测在临床上的应用为降压药物的评价提供了有力的工具，其效果明显优于诊所的偶测血压。ABPM可以客观地评价日服一次的长效抗高血压药物能否达到高血压的“时间治疗学”目标，如：能否恢复“正常”的血压节律，24小时的血压是否获得平稳控制，清晨血压是否相应降低，血压变异是否降低，谷峰比值是否高于50%等。因此，实际工作中，如能根据患者的血压昼夜节律有针对性的选择降压药物，也许对平稳降压和保护靶器官获得更多的益处，更好地发挥抗高血压药物在减少高血压患者心脑血管事件的发生率和死亡率方面的重要作用。

三、相关的临床研究
    目前国内外的研究正依据高血压的时间治疗学原理积极进行降压药物的开发并对目前的降压药物进行了一系列的时间治疗学评估试验。依据药物种类的不同采取在不同时间服药是合理应用降压药物的重要措施。
   现有的研究表明，依照传统的用药方法，多数临床常用药物如短效的β受体阻滞剂、依那普利、及短效钙拮抗剂等均不能有效地抑制清晨的血压升高。合理的服药时间是应根据药物类型和剂型加以选择。如短效降压药每日三次，第一次服药时间应在清晨醒后即服不等到早餐后或更晚，最后一次应在下午6时之前。也就是在血压高峰出现前半小时至1小时给药效果较好。长效控、缓释制剂每日只服用一次，应清晨醒后即服用。经研究发现，这种服用方法对防止上午血压升高有重要的意义，既能使白昼的血压得到良好的控制，又不使夜间的血压过度下降，起到稳定24小时血压的目的。
    长效降压药物降压平稳、持久，仅需日服一次可控制全天血压，故有较佳的顺应性，广泛应用于临床，目前多数厂家建议早晨服用，但已有少数的研究表明不同药物的最佳服药时间不同。如替米沙坦在国外进行的两项分别与氨氯地平和氯沙坦的随机双盲安慰剂对照临床试验证实，替米沙坦早晨服用不仅能够恢复高血压患者的“正常”血压模式，而且降压效果优于氨氯地平和氯沙坦，特别是在给药间隔的最后４小时，即高血压患者的清晨危险时刻，有更强的保护作用。 Kohno等曾对咪达普利不同用药时间的降压效果进行了研究，发现晚间应用咪达普利对杓型组降压效果最为理想，而早晨应用咪达普利对非杓型组的降压效果较好。
    Frishman 等观察COER-维拉帕米对血压生物学节律的影响，证明晚上睡前服用该药可有效控制次日清晨的血压和心率升高，并减少心脏事件发生的危险。2002年发表的White等人的研究再次证实晚上服用COER-维拉帕米能控制清晨高血压和心率增快，更好的控制24小时血压，夜间血压不会过渡降低。此研究中共入选了357例患者，坐位舒张压95~114mmHg且ABPM白天舒张压≥85mmHg，随机分为四组：COER-维拉帕米（controlled-onset extended release verapamil）、依那普利、氯沙坦、安慰剂，COER-维拉帕米睡前服用，其他三种药物早上服用。治疗8周后，清晨血压在COER-维拉帕米组明显降低(-15/-10mmHg)，依那普利组（–9/-7mmHg，P<0.01），氯沙坦组（-8/-5mmHg，P<0.001）。COER-维拉帕米组与安慰剂和氯沙坦组比较24小时平均血压明显降低，与依那普利组相似。Bakris 等人的研究入选了406例高血压病人，进行随机双盲、安慰剂对照、多中心研究。分组与White等人的研究相同，结果表明COER-维拉帕米比依那普利和氯沙坦更明显的降低了早晨的血压（-16.6/-11.9mmHg，P<0.001）；COER-维拉帕米和依那普利降低24小时平均血压相似（-11.6/-8.4 mmHg VS -13.4/-8.3 mmHg，P=NS），氯沙坦降低收缩压与COER-维拉帕米和依那普利相似（-9.3 mmHg）但降低舒张压稍差（-5.4 mmHg，P<0.05 VS COER-维拉帕米和依那普利）。COER-维拉帕米降低夜间血压与氯沙坦相似优于依那普利（P=0.014）。同时COER-维拉帕米能降低全天和清晨的心率（-4.6次/min，P<0.001）。
  
     因此，兼顾血压晨峰和夜降过度，时间治疗学要求药物具备24小时内持续而稳定的降压效果；应用ABPM指导抗高血压药物的时间给要是必要的。应开展时间治疗学的研究，采取不同时间给药的方法，使更多的药物发挥其最佳的治疗效果。

   总之，高血压的防治模式应当逐渐的向预防医学的方向发展，我们需要开展更多的临床研究来关注降压治疗给年轻高血压、老年高血压及高危高血压患者带来的益处，由于这类人群的基数大，是影响到高血压发病率和病死率的主要人群。因此积极有效的降压要体现到对个体病人的实际情况针对性的治疗上。在高血压防治过程中要充分调动高血压患者的积极性，获取患者对医生的信任，提高患者坚持改变生活方式和坚持用药的顺从性，这样才能更好的提高高血压的“三率”，减少CVD事件。