青海省人民医院神经内科  陈健  吴世政

卒中是威胁人类健康的主要疾病，是造成我国人口死亡的第二位原因，也是首要的致残原因。从流行病学调查数据推算得出，我国每年新发脑卒中病例超过200万，每年死于脑卒中病人约150万，生存的脑卒中病人目前多达700万，生存者中约3/4遗留不同程度的残疾。缺血性脑卒中约占所有脑卒中的83％。据相关资料报道，我国用于卒中的治疗费用每年约为120亿元人民币，卒中给国家和个人带来沉重的负担。高原卒中有不同于平原地区的特点，由于所处在海拔2500米以上的高原地区，病人脑缺血缺氧的程度要明显高于平原地区。缺血缺氧的耐受与与脑储备能力的研究成为近年来的研究热点，而针对高原卒中的缺血缺氧耐受与脑储备能力的研究在国际和国内开展的较少。脑储备能力（cerebral reserve capacity,CRC）是指在生理或病理刺激作用下，大脑通过血流和血管的自动调节、启动侧支循环和代谢储备，以维持脑血流正常、保护脑组织免受缺血损伤的固有能力的总和。亦有学者以脑血管储备(cerebrovascular reserse,CVR)称之。脑储备能力有四种重要的代偿途径：脑结构储备（如侧支循环）、脑血流储备、脑功能储备（自动调节能力）和脑代谢储备（缺血耐受）。

1、脑结构储备----侧支循环
侧支循环的建立是对动脉狭窄或闭塞的继发反应，其存在与否对患者预后具有重要影响。一项为期3年的随访研究发现，颈动脉狭窄度为70-84%时，有侧支循环者2年内同侧卒中风险为8.0%，而无侧支循环者为25.4%；狭窄度为85-99%时，有侧支循环者2年内同侧卒中风险为16.4%，无侧支循环者则高达43.7%。脑结构储备的侧支循环可出现三个层次的开放：（1）Willis环的交通动脉为初级侧支代偿途径，并起主要的代偿。（2）颈内外的侧支通路和软脑膜动脉的代偿，为常见二级侧支代偿途径。当初级侧支代偿不能满足灌注需求时，二级侧支循环即开放。（3）血管新生为三级侧支循环。

影响内源性血管新生反应的药物包括多种促血管新生因子和抑制血管新生因子。促进血管新生的因子主要有：（1）生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维生长因子、血管生长素、肝细胞生长因子、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子及神经生长因子；（2）炎性分子，包括粒-巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子、基质金属蛋白酶（MMP-9）;(3)转录因子，缺氧诱导的转录因子等；（4）多效性物质，如组织激肽释放酶、过氧化物酶体增值子激活性受体（PPAR）、凝血素、NO相关性蛋白。抑制血管新生的因子主要包括生长因子，如血管他汀、内皮他汀、VEGF溶解性受体El-t1、El-t2。

1994年Krupinski等对10例存活5-92天的脑梗死患者脑组织切片进行研究，证实了缺血脑组织中微血管密度增加，且在卒中后7天出现，其模式与正常脑组织的血管网非常相似。美籍学者魏玲等结扎大脑中动脉(MACO)分支制作局灶性脑缺血模型，然后采用异硫氰酸荧光素（FITC）灌注，电视显微镜技术观察缺血后MAC灌注区表面和实质内血管的变化，结果显示MACO后注射FITC可出现3个同心性区域，即灌注未改变区、灌注降低区（缺血半暗带）、无灌注区。在梗死的各个时段，梗死脑表面血管明显增粗延伸，30天后血管直径达梗死前1倍，血管长度增加40%以上，FITC进入阻塞的大脑中动脉部分半暗带内动脉毛细血管显像潜伏期与结扎相比缩短，证实了脑缺血后半暗带内的血管新生。Marris等应用PECAM-1和Ki-67两种抗体作为内皮血管增生的标志物，对MACO大鼠模型进行研究观察发现，血管栓塞24小时后内皮细胞开始增加，48-72小时开始大量增殖，它们主要分布在梗死周围区，由半暗带向梗死区延伸，在软脑膜也发现内皮细胞增殖。形态学变化显示，梗死后第1、2天梗死侧皮质微血管（母血管）开始变长，第7天达高峰，与对侧相比差异明显；至第14天，梗死侧微血管（子血管）片段的长度与直径虽然不及对侧，但数量明显增多。因此，从人类到动物，脑血管在缺血缺氧后侧支循环的建立在形态学上已经得到证实。建立局灶性脑缺血的高原动物模型，并且与平原相对比观察它们侧支循环建立的差异来探索高原动物脑储备能力是一项有意义的研究工作。

2、脑血流储备
缺血缺氧时，大脑通过最大程度扩张来增加脑血流量的能力即为脑血流储备。血流储备的参与血管主要是小血管、毛细血管。激发试验是指用特定的方法刺激血管扩张来评估血管的扩张能力，应用乙酰唑胺针剂或者用屏气的方法来激发血管扩张是常用的方法。为了测定脑的血流储备能力，人们应用了多种仪器，包括经颅多普勒（TCD）、正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射断层扫描（SPECT）、氙CT（Xe-CT）、CT灌注、核磁灌注成像、近红外线光谱仪（NIRS）。脑血流储备的计算公式：（激发后的脑血流量-激发前的脑血流量）÷激发前的脑血流量×100%，正常值为20-75%。

1986年MARTIN M BROWN 等通过对颈动脉闭塞病人静脉注射Xe131进行脑血液循环对吸入5%CO2空气反应能力的研究中发现，单侧颈动脉闭塞的病人，大多数大脑的反应能力能够很好地保持，但是与正常一侧相比较却显著降低，单侧颈动脉闭塞病人通过正常动脉PCO2自动调节机制可以获得正常脑血流量。同侧颈动脉闭塞的病人脑血流量与对侧相比轻微减少，但如果对侧颈动脉有狭窄则这种差异就是显著的。同侧颈动脉闭塞和对侧颈内动脉狭窄的病人大脑的反应能力显著降低，双侧颈动脉闭塞的病人大脑的反应能力更加下降。大脑的反应能力在无症状的大脑半球和发生过卒中的大脑半球没有差异，而持续TIAs发作的大脑的发应能力显著受损，表明发生症状病人的早期的血流动力学改变更先于临床发病史。严重血压过低情况下对于吸入CO2大脑反应能力的损失可以解释在临近急性脑梗死情况下大脑反应能力的损失。随着颈动脉疾病严重性的增长大脑的反应能力逐渐下降，反应了局部的血管扩张，与血管造影显示有不充足的侧支循环血供相一致。

2006年Filippo Molinari等[8]应用屏气试验（breath  holding ,BH)诱导脑血管收缩反应(cerebral vasomotor reactivity ,VMR).，应用经颅多普勒（TCD）来测量屏气前后大脑中动脉脑血流速度(cerebral blood flow velocity, CBFV)，应用近红外线光谱仪（NIRS）来测量屏气前后O2Hb 和 CO2Hb的浓度，根据测得数值来计算屏气指数(breath-holding index, BHI), 屏气指数是脑血管收缩反应的量化，统计结果显示在屏气试验中CBFV 与O2Hb的浓度呈正相关（r = 0.865)。做屏气试验时让受试者闭眼仰卧在光线暗淡、安静的房间，舒适自由地呼吸室内空气，当O2Hb 和 CO2Hb浓度及CBFV均值没有显著改变时，获得基线数据，然后指导受试者在正常吸气后做屏气试验，结束屏气后，休息5分钟收集刺激后数据。TCD在颞窗监测双侧大脑中动脉CBFV发现在屏气试验时呈渐进地线性地增长，屏气后快速回到基线水平。
应用类似的方法来测量高原急性缺血性脑卒中病人脑血流储备与O2Hb浓度的相关性，计算相关系数值，比较相关性的大小；与平原地区急性缺血性脑卒中病人脑血流储备及高原地区健康人群脑血流储备进行比较，进行统计学处理分析之间的差异，对高原人群脑血流储备方面的研究是一个贡献。

3、脑功能储备----自动调节功能
人体自身具有维持脑血流量恒定的能力----自动调节功能。脑灌注压和脑血管阻力决定了局部血流量的大小，灌注压为动脉压与静脉压之差，而静脉压几乎不变，根据动脉压调节血管阻力，从而维持脑灌注压和血流量的稳定，即为脑的自动调节功能。平均动脉压一般为60-160mmHg，也有报道下限可至50 mmHg，上限可高达180 mmHg。由于脑组织几乎没有能量储备，故恒定的血流量对脑功能的正常具有重要意义。2005年Daniel A Grant等[9]测量9例新生的羊羔在积极睡眠(active sleep, AS),安静睡眠(quiet sleep, QS) 和安静不眠(quiet wakefulness, QW)状态下脑血流（CBF）,颈动脉压 (carotid artery pressure ,CAP), 颅内压(intracranial pressure ,ICP)，皮层脑电图 (electro-corticogram, ECOG), 眼动电图(electrooculogram, EOG), 肌动电流图(nuchal electromyogram, (EMGn)，计算脑灌注压cerebral perfusion pressure (CPP = CAP − ICP)，将数值进行统计学处理后分析发现脑血流自动调节曲线在血压过低时期AS与QS及QW有显著差异，脑血流在拐点下降也最为明显，表明了AS的血管自动调节能力的缺陷，加之血管扩张储备的减少及血管舒张能力的减慢，使大脑在睡眠状态低血压时发生缺血性卒中的危险性加大。在高原进行动物或是健康人群、脑卒中病人的脑功能储备的研究可以丰富高原医学的内容。

4、脑代谢储备（缺血耐受）
缺血耐受（ischemic tolerance,IT）,也称缺血预处理（ischemic preconditioning,IP）获缺血预适应，是指组织一次或多次短暂性缺血再灌注后，该组织对以后较长时间的缺血性损伤产生显著的耐受性。其表现为实质细胞死亡明显减少、梗死范围大幅度缩小、器官功能障碍明显减轻等。脑缺血耐受或缺血预处理是外界刺激机体内在的保护机制，产生缺血耐受，增强了对下一次严重损伤的抵抗， 这是脑的另一种储备能力----代谢储备。

研究表明缺血耐受涉及递质、受体、通道、基因表达、蛋白质合成的多环节调控的复杂生物学过程。腺苷是缺血耐受的启动因子，在缺血耐受的发生中起递质作用。此外，线粒体及其ATP敏感性钾通道（KATP） 、钙离子、兴奋性氨基酸、热休克蛋白、凋亡与凋亡抑制物基因 、蛋白激酶C(PKC)在缺血耐受的发生中起重要作用。研究发现短暂脑缺血发作（TIA）可产生类似于缺血预处理的效果,曾有过TIA病史的患者Rankin评分显著优于无TIA病史者(P＜0.01)。研究者通过动物实验使用化学物质抑制脑缺血后线粒体的氧化磷酸化过程，成功诱导了缺血耐受现象。2001年 Hidenobu Tanaka等在沙土鼠的动物实验中发现缺血预处理导致了GluR2 mRNA表达的短暂的微小的下调并且极大地衰减了后续缺血导致的GluR2 mRNA、蛋白的下调和神经元的死亡。缺血预处理和GluR2反义引物的破坏相互协同起到了增加细胞死亡的作用，亚致死量的反义引物的破坏没有保护后续的缺血损伤或反义引物的破坏。这些发现表明缺血预处理是抑制GluR2基因表达的上游环节，在缺血耐受机制方面起到了神经保护和转录调节作用。在高原地区做类似的动物实验可以获得高原医学在脑代谢储备研究方面的新成果。

脑储备能力的研究越来越多的受到人们的重视，它是一种机体内源性抗缺血缺氧机制。辅助打开一二级侧支循环，促进梗死灶周围血管新生即三级侧支代偿，对于挽救半暗带，促进神经功能恢复具有重要意义。在治疗上重视增加脑血流储备的药物的应用，注意保护和提高脑的自动调节功能。在脑代谢储备方面，可以通过增强或抑制发生缺血耐受的高端或下游某一环节，起到修复、增强脑缺血耐受的作用。线粒体通透性转变（mitochondrial permeability transition,MPT）引起细胞死亡（包括坏死和凋亡）是脑缺血损伤的共同分子事件，故研究线粒体的保护措施，可以提高机体的代谢储备能力。深入研究脑储备能力的各种机制，开发修复、增强脑储备能力的药物及干预措施，会对平原脑血管病和高原脑血管病的防治带来深远影响。