越来越多的实验证据强烈支持炎症反应及先天性免疫异常在血管性疾病的多个环节中起作用，同时提出了适当的免疫机制在其中的作用。1 本综述重点强调近期发表的关于炎症和免疫系统涉及卒中生物标志物、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤(AAA) 形成、血栓形成、缺血耐受、脑损伤进展以及卒中前后感染等过程的一些见解。

炎症生物标志物和卒中

        炎症反应在脑缺血和炎症过程的发生中起作用，且由此可产生严重的甚至危及生命的并发症。2 然而，人们尽力区分炎症对脑血管疾病利与弊时，发现临床前研究和临床研究资料之间存在明显的差异。几十年临床努力的目标是如何确定无症状性卒中早期以及卒中病人临床预后的可靠炎症生物标志物。到目前为止，多数标志物由于敏感性和特异度低，在临床工作中只能起一定的作用。生物标志物的名单包括高敏感性C反应蛋白质(hsCRP)、纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A、基质金属蛋白酶-9、P-选择素、sCD40L、髓过氧化物酶、血管细胞黏附分子(VCAM)-1、细胞黏附分子(ICAM)-1、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)-1、IL-6以及IL-8。在2005年提出了新的标志物有PARK7，3 核苷二磷酸激酶A (NDKA)，3 和脂联素（adiponectin）。

        PARK7是一个被氧化应激激活的氧化还原敏感性分子伴侣蛋白，在卒中后30分钟到3个小时之内开始升高。PARK7敏感性是54% -91%，NDKA敏感性为70%-90%，特异度分别为80%-97%以及90%-97%。脂联素是一种脂肪细胞因子，具有抗炎和抗粥样硬化特性，与急性卒中患者脑梗死体积和神经功能损害呈负相关。

        最近亚临床研究数据显示，在局灶性缺血大鼠模型采用anti-TNF-α中和抗体mAb治疗可以减少TNF-α上调，相应的缩小梗死体积。5 不过，在病人血浆TNF-α水平不能预测能引起严重脑水肿的大面积脑梗死的风险。6 与此类似的有关卒中的临床研究表明，VCAM-1水平升高是临床结局不良的预测指标，但在卒中大鼠抗-VCAM-1疗法没有显示出显著的保护作用。

        社区人群的鹿特丹调查研究8 说明，生物标志物研究可以提供对脑血管疾病更加深刻的理解，更高的水平hsCRP可以确认在MRI上白质疾病及其进展。并且，在日本9和奥地利10无症状白质梗死病人可以观察到更高的hsCRP、IL-6、或ICAM-1血浆水平。这些研究支持炎症反应在在小血管疾病中的作用，这一观点在近期的一项关于腔隙性脑梗死与IL-6基因Gly174Cys 多态性相关性的病例对照研究中得到强调。11 未来研究将致力于发现其他的生物标志物，或者单一指标，或者几个相组合，用来作为卒中发生和预后的预测指标。

免疫系统和动脉粥样硬化

        从分子病理生物学的现代方法而言，动脉粥样硬化可能是最常见的慢性炎症疾病。长期暴露于被氧化或酶作用修饰的低密度脂蛋白(LDL) ，内皮细胞和内膜下细胞被激活，表达黏附分子和炎症基因，从而促进动脉粥样硬化斑块中单核细胞积聚以及巨噬细胞分化。12结构识别受体在导致局部炎症的内源性免疫反应中起关键作用，对于获得性免疫反应也如此。作为主要的清道夫受体，CD36 最初被认为是一小片完整的凝血酶反应素-1细胞膜糖蛋白受体，为清道夫受体家族A成员，起到结合和内化修饰LDL作用，并激活巨噬细胞。13在apoE-/- 和LDL受体-/- 小鼠，缺乏CD36受体以及清道夫受体A基因无效修饰可以明显抑制动脉粥样硬化。13

        Toll样受体(TLR) 在1997年被发现，14与果蝇背腹极性形成和抗真菌免疫中起关键作用的Toll受体有同源性，15它触发和调节斑块内的免疫和炎症反应。细胞应急情况下（警报或者危险信号）释放或形成的内源性配基，或病原生物相关的分子模式可以引起TLR信号转导，从而启动免疫和炎症反应。16 在已知的11个TLR中，鼠类TLR4 或TLR2 基因缺如模型动脉粥样硬化发生减少。17并且，在临床研究中发现，TLR4 多态性中Asp299Gly减少TLR4 受体信号传导，其动脉粥样硬化风险降低。18动脉粥样硬化保护的新方法涉及几种形式的免疫调节。一些观察表明天然IgM型抗氧化LDL 抗体可以减少循环氧化型LDL水平，据此，在动脉粥样硬化动物模型进行了一系列氧化LDL免役接种研究。在这些研究中注意到可以产生抗氧化LDL IgG型抗体，斑块负荷显著减小。19最近一段时间，对氧化型LDL复合体详细的分子特点描述确定了2个主要的致动脉粥样病变抗原决定族，即丙二醛-ApoB-100多肽序列以及包含有磷酸胆碱首基的氧化磷脂。在鼠的模型中用这些明确的抗原进行免疫接种可以减少动脉粥样硬化，有望用于临床研究。分枝杆菌热休克蛋白质65，作为天然热休克蛋白质60的一个分子拟似物，在临床前研究中通过经鼻或者口使用，可以发生粘膜耐受，从而产生调节T细胞（Treg）抑制局部炎症和免疫反应，并减少动脉粥样硬化发展。19

免疫系统和腹主动脉瘤（AAA）

        有趣的是，虽然狭窄性动脉粥样硬化病变主要与Th1细胞因子产生有关，最近证据表明Th2主导的炎症在AAA形成中起作用。20在鼠科同种异体移植主动脉动脉瘤模型，干扰素γ受体缺陷(GRKO)宿主(其结果是Th2 免疫偏移)形成了严重的AAA，主要原因是基质金属蛋白酶12 (MMP-12)表达增加，从而弹力组织溶解活动增加。
在同种异体移植时，对GRKO受体采用抗IL-4抗体治疗，或者GRKO宿主有IL-4先天缺陷时均没有形成AAA。这确定IL-4、Th2细胞因子是AAA形成的重要刺激。20
炎症和血栓形成

        在许多疾病状态炎症和血液凝固相互作用；对此关系的更好理解可能导致开发更加安全有效的药物用于卒中的急性治疗和二级预防。在这一网络中的一个主要角色是组织因子(TF)，一个人类外源性凝血途经激活剂，有细胞型和可溶解型两种。近期的一项研究发现，在TNF-α和IL-6作用下内皮细胞可以表达和释放可溶解型TF。这一发现被另一研究证实，血栓形成主要受来源于血管壁的TF驱动，而不是白细胞。血栓调节蛋白(TM) 除了激活蛋白C外还显示有新奇的抗炎特性。

        Abeyama及其同事确认了TM的一个N末端凝集素样功能域（D1），具有强大的抗炎特性，包括结合与抑制高迁移率蛋白，后者有强大的细胞因子样经过受体介导的活性，对终末产物高级糖基化。因而提示TM D1的有可能用于治疗。

        CD40/CD40L是属于TNF受体超家族的膜糖蛋白。在急性卒中病人的血小板和单核细胞中表达增加；有促进促炎因子产生的作用。在小鼠局灶性缺血/再灌注模型，同野生型相比，CD40 或CD40L 缺陷动物白细胞和血小板募集较少，脑损伤减轻，较少出现内皮细胞屏障功能紊乱。对作用于CD40/CD40L的分子在急性卒中病人的治疗价值开展进一步研究是合理的。

免疫系统和缺血耐受

        内源性免疫系统促炎介质能够诱导对缺血的交叉耐受，根据这一观察，有人提出了一套全新的缺血耐受观念，涉及到TLR功能。采用脂多糖（TLR4配基）与处理后、在随后的严重脑缺血时，下游细胞因子效应物分子、IL-1和TNF显示出稳定的细胞保护作用。证明TLR4信号转导级联激活，上调多种反馈抑制物，包括信号传导抑制物、“诱饵”受体以及抗炎细胞因子。通过预处理激活TLR受体，从而产生TLR信号转导反馈抑制可能在缺血耐受中发挥重要的作用。

免疫系统和卒中进展

        通过局部表达抗原的粘膜耐受进行免疫调节，有关其细胞保护机制的文献近期有了发展。在短暂性大脑中动脉闭塞模型，鼻腔接种髓鞘寡突细胞（MOG）糖蛋白，通过一种脑特异性抗原，靶向作用于IL-10分泌性CD4+ Treg刺激Treg。可以观察到脑损伤减少，与局部IL-10增加，干扰素- 减少以及 CD11b+(巨噬细胞、嗜中性细胞)聚集减少相关。在IL-10–/– 小鼠鼻腔接种MOG是无效的。从野生型小鼠过继转移CD4+ MOG特异性Treg梗死体积减小，但从IL-10–/– 供体转移Treg则不行。因此，IL-10分泌性CD4+ Treg减少卒中后脑损伤。

感染与卒中

        感染可能导致卒中，通常使得卒中临床病程复杂化；其机制以及最佳治疗反应正在研究中。与非感染者相比，发病前有感染的卒中病人血小板白细胞聚集的比例显著增加，P选择素表达增加。阻断ICAM如P-选择素或者P选择素糖蛋白配基也许能够提供临床益处。卒中后早期系统预防感染试验(ESPIAS)提供了关于急性卒中时感染处理的观点，强调了选择适当抗生素的重要性。发现预防性使用左氧氟沙星（500 mg/100 mL/d，3天）对于预防感染并不比最佳护理好，并且药物降低临床恢复率。根据现有的知识，卒中急性期值得试用的抗生素有米诺环素、莫西沙星和头孢曲松。