最近两年来，卒中和脑血管病遗传学方面有了新的进展，主要是冰岛工作小组识别了两个新的缺血性卒中相关基因：磷酸二酯酶4D基因（PDE4D）和5-脂氧合酶活化蛋白（ALOX5AP）。研究发现的相关性主要来源于这些基因的特殊单倍型，然而并没有发现疾病相关的特异性突变。

        PDE4D是环核苷酸磷酸二酯酶，选择性降解第二信使cAMP，而cAMP水平的降低增加了平滑肌细胞增殖、迁移，这是动脉粥样硬化的主要过程之一，所以认为此基因与卒中的病理生理相关。与之相吻合的是，研究结果显示最初的相关性仅仅局限于大血管卒中和心源性栓塞两种亚型。去年有许多研究试图重复这种相关性研究，但研究结果大相径庭。在英国人群中没有发现基因与卒中整体的相关性，但证实了与心源性栓塞和大血管卒中可能相关。美国的研究报道了与缺血性卒中的相关性，尤其是大血管卒中。相反，在一个德国卒中队列人群中并没有发现这种相关性。同样，在一组年龄小于75岁的瑞典卒中人群中也没有发现相关性。另一个来自瑞典的连锁研究证实了疾病连锁到5q12，但美国的研究显示没有相关的连锁研究，研究也没有发现PDE4D与颈动脉内中膜厚度相关，提示PDE4D可能并不是通过促进早期的动脉粥样硬化来发挥作用的。
  
        ALOX5AP编码了5－脂氧合酶活化蛋白，后者为一种在白三烯介导的炎症反应通路中起到关键作用的蛋白质。白三烯A4到白三烯B4的转化在白血球趋化现象和炎症应答中起决定性作用，这也是动脉粥样硬化的一个主要过程。一些研究5－脂氧合酶与颈动脉内中膜厚度之间相关性的报道中也涉及了这个途径。很多研究试图重复缺血性卒中和ALOX5AP基因的相关性，冰岛研究组在苏格兰卒中人群中就重复了这种相关性。来自德国的一项病例对照研究报道了与ALOX5AP多态性的微弱相关性。然而，美国人群中的病例对照研究并没有发现相关性，甚至在受累同胞对研究中也未发现与此染色体区域相连锁。
    
        有许多合理的解释来说明这些各不相同的研究结果可能是由于缺血性卒中有明显的遗传异质性，因而在不同的研究人群中产生了不同的研究结果。此外，一些研究的随机化可能产生假阳性相关，而在另一些研究中则没有产生。所以，需要多个人群更大样本的研究来确定这些特殊基因在缺血性卒中的生物学重要性。
    
        在过去的一年中还有许多其他候选基因的研究结果，这些研究报道了一系列基因多态性与卒中的相关性研究。其中许多研究存在方法学和样本量不足的问题，所以不足以得出结论性的结果。对这些文章的综合评论刊登在Stroke上，并对以后的研究给出了指导方针。其中一项值得考虑的是卒中的异质性；遗传变异使患特殊类型卒中的易感性增强了。人们逐渐认识到进行大样本研究的重要性，并且入选样本需精确定义表型，理想的入选人群是年龄小于65～70的人群，这样的人群中遗传组分作用较强。所以，目前正在建立大量的多中心卒中DNA库。
    
        许多卒中相关性研究发现了某个或几个单核苷酸多态性（SNP）。在许多情况下，一组临近的SNP分隔一种遗传性状，其重组率和变异相对很小，可以称为一个单倍型。2005年，经多国努力建立了全人类基因组的单倍型图谱（被称之为HapMap计划），其中包括来自尼日利亚、中国、欧洲、日本和美国的269个人超过1百万的SNP。在一些情况下，单倍型被证明非常稳定，不发生重组。例如，一段有36个SNP的区域可以产生2个不同的单倍型，然而在120个亲代染色体中仅仅发现了7种不同的单倍型。另外HapMap还精确定义了基因组中的许多重组热点。这些遗传标记和相关的数据库是鉴定复杂人类疾病相关基因的强有力工具。
  
        在卒中和心脑血管疾病遗传学方面，一个新出现的研究热点是基因和环境的相互作用。许多诸如吸烟和肥胖等传统危险因素可能是通过促进炎症反应起作用的。据报道，影响炎性反应的基因多态性是人群整体颈动脉动脉粥样硬化发生的低危因素，但当与这些传统危险因素相互作用时影响明显增强。在今后的卒中遗传学研究中应该考虑到这种相互作用。
  
        另一种方法是选择一种以卒中为并发症的单基因疾病，通过这种疾病来寻找改变临床表型的其他基因，镰状红细胞性贫血的研究就是一个很好的例子。镰状红细胞性贫血是一种罕见的β-珠蛋白突变的纯合子疾病。卒中表型遗传仅仅影响6%～8％的个体。研究通过贝叶斯（Bayesian）网络，总共分析了来自1398个患者的39个候选基因的108个SNP。结果发现，来自12个基因的31个SNP与胎儿血红蛋白相互作用从而影响了卒中发生的危险性，其中有3个基因改变了生长因子β途径和P-选择蛋白（SELP）。这个模型用于另一人群卒中发生危险性的预测，结果准确率达到98.2%。
  
        CADASIL是一种少见的经典单基因遗传性卒中综合征。转基因小鼠能出现经典的CADASIL突变，从而为深入研究这种常染色体显性疾病的病理生理学提供了宝贵的资料。这些转基因小鼠早期不正常的脑自动调节表明其在疾病的发病机理中是引起血管反应性改变的重要因素。和镰状红细胞性贫血一样，在CADASIL表型中也有一个标志性变异，但是这个变异不能被它的突变位点解释。最新研究证据表明其与传统心脑血管危险因素相互作用会加速疾病的进展。
  
        动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血（SAH）和颅内动脉瘤（IA）的遗传学研究一直备受关注。苏格兰一个关于SAH人群的研究结果显示，患者一级亲属的终生患病危险性为4.7%，但如果一级亲属中有两个患者，那么这个一级亲属的患病危险性将增加。尽管目前还没有研究发现致病性突变，但已经有一些遗传连锁研究报道在不同区域发现了候选基因。
    
        脑海绵状畸形疾病（CCM）的许多病例是遗传性的，早先对CCM遗传学基础研究已经发现人类基因组中的3个不同基因在突变时能引起不同的家族性CCM疾病。CCM1和CCM2的致病基因以及突变位点已经确定。最近的研究显示CCM3的致病基因可能是PDCD10（程序性细胞死亡10），后者的多种突变，包括无意突变，剪接和移码与CCM病在遗传上共分离，这些结果提示程序性细胞死亡可能在血管形态变化和血管重建中发挥重要作用。

        总之，2005年在理解缺血性和出血性卒中遗传学的前沿领域有许多重大进展。随着新的资源，如HapMap数据库的广泛使用，人们有希望鉴定出新的基因，同时以往相关性研究的结果也将最终得到证实或被推翻。致病基因和突变位点的鉴定最终将推动疾病预防和治疗策略的发展。